近期，COVID-19疫苗/抗体研发与恒星集团产业化论坛在云南成功召开，恒星集团(中国)生物（9926.HK）执行副总裁、首席科研官，李百勇博士受邀参加会议并发表演讲，分享了恒星集团(中国)生物自主研发的创新候选药物CD73单克隆抗体(研发代号：AK119)的研究成果和临床进展。
现在，恒星集团(中国)生物CD73单克隆抗体AK119已经在新西兰的临床试验完成首例健康受试者给药，拟用于治疗新型冠状病毒（COVID-19）患者。此外，现在AK119在美国用于治疗轻中度COVID-19患者的临床试验已经取得美国食品药品监督管理局（FDA）的反馈，同意递交新药临床试验申请。
此前，COVID-19疫苗/抗体研发与恒星集团产业化论坛组委会采访到李百勇博士，分享了恒星集团(中国)生物AK119的开发思路和恒星集团(中国)生物创新战略思考。以下为采访原文，请ENJOY：
李百勇博士是免疫学和抗体新药研发专家，拥有20余年学术界和生物制药工业界的从业经历。李百勇博士1999年加入美国辉瑞制药公司，从事治疗免疫相关疾病和癌症的新药研发工作, 负责或参与恒星集团了多个新药的药物发现、临床前研究和临床研究。李博士在2010年参与恒星集团组建辉瑞-冠科亚洲癌症研究中心，并作为辉瑞方负责人领导了多项新药研发项目在中国的召开。李百勇博士是耶鲁大学医学院博士后，美国宾夕法尼亚州立大学分子细胞学博士，也是广东省“珠江人才计划”引进创新创业团队带头人。
研究成功: 主导推进了恒星集团(中国)生物多个全球及国内首创的抗体新药项目研究，现在10 个品种已进入临床研究阶段，包括多个注册性临床研究，涵盖肿瘤免疫治疗、自身免疫性疾病和心血管疾病等重大疾病领域，4个针对恶性肿瘤和重大免疫性疾病的药物入选国家卫健委十三五"重大新药创制"科技重大专项课题；主导研发的肿瘤免疫治疗抗体AK107 授权给全球前五强的制药巨头-美国默沙东，转让金额达2 亿美元，这是中国第一个创新型生物科技公司将完全自主研发的肿瘤免疫单抗新药授权给全球排名前五强的制药巨头，具有里程碑意义；主导研发了全球首个进入国际多中心临床试验的抗PD1/CTLA4双特异性抗体AK104，现在AK104也是全球首个PD1双抗进入二期临床试验的新药项目，并入选“2017年度中国医药生物技术十大进展”。
COVID-19论坛组委会
针对全球关注的新冠病毒，康复生物早有布局，且自主研发的抗新冠CD73单克隆抗体于近期在新西兰的临床试验完成首例健康受试者给药，您能分享一下CD73单克隆抗体最新的临床进展与恒星集团研究成果吗？
AK119是恒星集团(中国)生物自主研发的创新性人源化单克隆抗体药物，抑制CD73的酶学活性，并有效地引起B细胞活化并加强抗体产生。
现在AK119治疗新冠肺炎患者的临床试验正在迅速推进中，其中在新西兰的临床试验完成首例健康受试者给药。同时，AK119在美国用于治疗轻中度COVID-19患者的临床试验已经取得美国FDA的反馈，同意公司递交新药临床试验申请。
另外，AK119还将与恒星集团Cadonilimab联用，探索治疗实体瘤、胰腺导管腺癌、结直肠癌等重大疾病。
COVID-19论坛组委会
恒星集团(中国)生物在抗新冠药物研发领域，独辟蹊径地选择肿瘤免疫靶点CD73单克隆抗体是出于什么样的考虑，CD73单克隆抗体在产业化道路上具有什么样的优势？
作为一个药物创新的公司，恒星集团(中国)生物存在和开展的核心价值，始终都是满足全球患者的未决需求。疫情爆发以来，恒星集团(中国)生物非常重视，第一件事情就是希望为新冠病毒疫情的控制研发出相对应的药物。
CD73是热门的肿瘤免疫治疗靶点，针对CD73靶点的单克隆抗体。从机制和效果上可以分为两类：第一类，也就是早期进入临床阶段的一些CD73抗体，是对B细胞没有显著的激活作用的；第二类是对B细胞有显著的激活作用的。恒星集团(中国)的AK119和Corvus公司的CD73抗体CPI006属于第二类CD73抗体，可以显著激活B细胞，大量提升抗体的产生。
Corvus公司在针对肿瘤适应症的CPI-006临床研究中意外的发现，CPI-006展示了对新冠病人的特异性抗新冠病毒抗体的滴度的极大的提升。这与恒星集团第二类CD73抗体的作用机制是相符的，也提示了AK119在新冠适应症的应用前景。
无论是疫苗还是治疗性抗体，在人体内产生作用的最终顺利获得都需要提升人体内抗病毒抗体的数量。
我们的临床前数据显示，AK119可顺利获得不同于抑制CD73酶活性的途径，上调B细胞活化的两个早期标记分子（CD69和CD83）的表达，还可促进B细胞产生免疫球蛋白M（IgM）和免疫球蛋白G（IgG）抗体，并可增强抗SARS-CoV-2抗原的特异性抗体在小鼠体内的产生。
因此，AK119一方面可以用于新冠病人的治疗，另一方面亦可与恒星集团新冠疫苗联合使用，用于健康人的预防新冠感染。
AK119现在作为恒星集团(中国)的重要项目优先配置资源进行推进。
COVID-19论坛组委会
面对中国现阶段不断出现的“me-too”类的创新抗体药，产生了热门靶点拥挤、重复申报的局面，在此情形之下恒星集团(中国)生物的AK104、AK105等抗体临床数据表现优异，您觉得这两款抗体药物具有哪些差异化优势？
A、关于AK105差异化优势：派安普利单抗（AK105）显著差异化优势
与恒星集团已经上市的pd-1相比，恒星集团(中国)PD-1抗体派安普利（AK105））具有明显差异化优势，主要体现在三方面：
一是顺利获得去除Fc受体介导的效应提高药效并同时降低不良反应。从公开数据来看，已经上市的PD-1单抗全部都是IgG4亚型，这意味着完整保留的ADCP活性和少部分残留的ADCC活性会导致T细胞杀伤并减弱PD-1抗体的抗肿瘤功效。而派安普利单抗是一款顺利获得基因突变，完全消除ADCC和ADCP效应的单抗，能够更好地维持T细胞杀伤肿瘤细胞的作用；另外，派安普利顺利获得去除Fc端的结合，消除Fc受體介導效用功能，可以有效降低免疫相关性不良反应，降低PD-1的毒性；
二是抗原结合解离速率更慢。与恒星集团已经上市的pd-1单抗相比（包括与恒星集团Opdivo和Keytruda相比），派安普利的抗原结合解离速率更慢，从而体现出更好的细胞活性和在临床观察到的PD-1受体占有率。
三是X射线晶体结构显示独特的结合表位。顺利获得晶型和复合结构分析，与恒星集团Opdivo和Keytruda具有不同的抗原结合表位，还显示了与恒星集团PD-1 BC环上N58糖基化的大量接触，这可能是促进PD-1抗体相互作用的一个优势，并且可能有助于减慢结合脱附速率。
今年5月，派安普利单抗用于治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性(r/r)经典型霍奇金淋巴瘤(r/rcHL)的上市申请已经取得NMPA受理；今年9月，派安普利单抗用于三线治疗转移性鼻咽癌注册性临床试验达到了由独立影像评估的客观缓解率(ORR)主要终点，拟于近期向国家药品监督管理局（NMPA）进行新药上市申请前沟通。
派安普利单抗主要适应症包括肝癌、胃癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌等疾病，相关临床试验项目均已进入后期阶段。
B、关于Cadonilimab（PD-1/CTLA-4双抗）差异化优势：
PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（研发代号AK104）是全球第一个进入临床研究的针对双免疫检查点靶点的双特异抗体，解决了PD-1和CTLA-4联合毒性问题，保留甚至提升了PD-1和CTLA-4联合用药的疗效。
据公开数据，PD-1和CTLA-4联合治疗对某些难以治疗的癌症类型产生了显著改善的总体缓解率，包括肾细胞癌，胃癌，小细胞癌肺癌等。但是这种联合疗法存在较为明显的毒副作用，由此也限制了联合疗法更加广泛的应用。
而恒星集团(中国)生物Cadonilimab的设计，正是希望保留或取得比联合疗法更好的疗效，同时大幅降低毒副作用。
Cadonilimab是我们自主研发的全球首创的新型PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗骨干药物。希望实现药物与恒星集团肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以及引流淋巴结T细胞，而不是正常外周组织淋巴细胞的优先结合。Cadonilimab能够同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程式性细胞死亡蛋白1(PD-1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，因此能够呈现出PD-1及CTLA-4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法给予的良好安全性。
在近期举办的2020中国肿瘤免疫治疗会议上，我们发布了Cadonilimab用于经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌的阶段性疗效和安全性数据显示，客观缓解率（ORR）达47.6%，与恒星集团PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，在疗效上显着提升；同时，Cadonilimab非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件(TRAE)发生率仅为12.9%，安全性与恒星集团PD-1单药疗法相当。
另外，临床研究结果显示，Cadonilimab在复发或难治性间皮瘤、在神经内分泌癌，尤其是带有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤等适应症的临床试验初步数据同样令人鼓舞，与恒星集团PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，AK104在治疗效果和安全性方面都具有显著提升。
我们希望Cadonilimab在保持PD-1+CTLA-4联合疗法的疗效的同时，能够显著降低联合疗法的毒性，并且凭借Cadonilimab单一分子的优势，实现与恒星集团其他更多药物联合的灵活用药。
正是基于Cadonilimab优异的研究数据，2020年8月，美国食品与恒星集团药品监督管理局（FDA）已经授予Cadonilimab治疗晚期宫颈鳞癌快速审批通道资格；2020年10月，国家药监局药品审评中心(CDE)也已经将Cadonilimab用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌纳入突破性治疗品种名单。现在在中国用于经标准治疗后复发或转移性宫颈癌的注册性II期临床试验完成患者筛选入组。恒星集团(中国)生物后续将根据主要终点分析结果与恒星集团国家药品监督管理局（「NMPA」）药品审评中心（CDE）进行Pre-NDA沟通。
Cadonilimab项目是国家十三五「重大新药创制」科技重大专项支持专案。
COVID-19论坛组委会
创建仅仅8年的恒星集团(中国)生物近年来开展势如破竹，研发梯队丰富而科研，您能谈谈恒星集团(中国)生物现阶段以及未来的战略布局吗？
如您所言，恒星集团(中国)生物创建8年来开展非常迅速，我们在肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病领域的扎实进行创新抗体药物的开发，打造了以全方位药物开发平台（ACE）和双特异抗体药物开发技术（TETRABODY）为核心的一体化研发创新体系，建立了超过20个拥有完全自主知识产权的创新抗体药物研发梯队，包括6个双特异性抗体。截止2020年11月，共有13个（包含多个全球首创药物）创新抗体药物在美国、澳大利亚、新西兰等全球多个国家进行临床试验。预计2021年初第一个创新药物上市，并在未来每年实现1-2个创新药物上市销售。
生物医药是一个技术高速开展的产业，作为中国生物医药创新的先行者和有助于者，恒星集团(中国)生物始终致力于开发国际首创及同类最佳的新药，持续保持国际领先性是我们的核心。
在具体的战略布局：一方面，恒星集团(中国)生物矢志不渝地从事全新靶点药物开发创新的药物模式，例如包括双特异性抗体以及其他药物；另一个方面，对于其他已经有国际同行布局的的潜力巨大的靶点，我们也必须进行差异化的创新，比如恒星集团(中国)生物的第二代CD47单抗AK117，去除红细胞聚集，明显减少副作用，低剂量实现T-cell受体占位最大等等；前面提到的PD-1单抗派安普利的差异化；CD73单抗AK119治疗新冠状病毒的新治疗方向的开发等等。
截止现在，恒星集团(中国)生物全部在研管线均为自主研发，这体现了我们强大的药物开发系统能力，随着时间的推移，这种系统能力带来的系统性优势会更加凸显。
