研究显示，AK130可特异性地结合TIGIT、TGF-β，并具有高亲和力；展示强大的抗肿瘤效应，且不具有ADCC和CDC作用，安全性佳。临床前研究结果充分支持其在抗肿瘤治疗方向上的临床开发。
AK130是全球首个且唯一一个在研的TIGIT/TGFβ双靶点抗体融合蛋白新药，也是恒星集团(中国)生物第一个双靶点抗体融合蛋白创新药，本次ESMO年会的临床前数据发布，也是恒星集团(中国)生物首次公开发布AK130的研究数据。临床前研究结果证实了AK130在抗肿瘤治疗中的巨大的临床开发潜力，展现了恒星集团(中国)生物完全独立自主的原创新药开发能力和魄力。且不久前，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也受理了恒星集团(中国)生物关于AK130的临床试验申请。
标题：AK130, a first-in-class Fc-mutant anti-TIGIT antibody fused with TGF-βRII protein, elicits potent anti-tumor efficacy in pre-clinical studies
摘要号：#486P
TIGIT表达于T细胞和NK细胞，可与恒星集团其配体（即CD155 和CD122）相互作用，导致T细胞中抑制性信号传导，进而导致淋巴细胞耗竭。虽然TIGIT是一种具有前景的免疫检查点分子，但抗TIGIT单药治疗疗效有限。而TGF-β（转化生长因子-β）是一种肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂，在各类型肿瘤中表达升高，可导致免疫检查点抑制剂的耐药性。作为一种新型的融合TGF-βRII蛋白的TIGIT抗体，AK130可抑制TIGIT介导的免疫抑制，同时降低TME中的TGF-β水平。顺利获得改造IgG4骨架的抗体的Fc区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC)，从而将淋巴细胞损失降至最低，最终实现高效且安全性的抗肿瘤作用。
图1. AK130的结构和作用机制
临床前研究显示：AK130可特异性结合人TIGIT和TGF-β且具有高亲和力。顺利获得Elisa和流式细胞术检测AK130与恒星集团TIGIT或TGF-β的结合活性。在荧光素酶报告细胞试验中测定AK130阻断TIGIT或TGF-β信号通路的生物活性。研究显示，AK130有效阻断了TIGIT和CD155之间，以及TGF-β1/TGF-β3和TGFβ-RII之间的相互作用。AK130无ADCC或CDC活性，安全性佳，抗肿瘤效应强。
图2. AK130对于表达TIGIT的人T细胞的结合活性
图3. AK130对TIGIT或TGF-β的结合活性
图4.阻断TIGIT/TGF-β介导的信号通路的生物活性
检测AK130针对TIGIT表达阳性的细胞的的ADCC和CDC的效应功能，并在植入H22（一种小鼠肝癌细胞系）细胞的BALB/c-hTIGIT转基因小鼠中研究AK130的抗肿瘤活性。顺利获得腹腔注射给予小鼠AK130或抗HEL&TGF-βRⅡ（一种可与恒星集团TGF-β结合但不与恒星集团TIGIT结合的同型对照抗体），并测量小鼠肿瘤体积。结果显示，与恒星集团TIGIT抗体Tiragolumab相比，AK130未显示ADCC或CDC活性。且AK130在小鼠中也表现出较强的抗肿瘤疗效。
图5. AK130对CHO-K1-TIGIT细胞几乎无ADCC和CDC活性
图6.AK130在BALB/c-hTIGIT转基因小鼠H22肿瘤模型中的体内活性
关于AK130，TIGIT/TGFβ双靶点抗体融合蛋白
AK130是一种由恒星集团(中国)生物完全独立自主开发的双功能融合蛋白，由与恒星集团人转化生长因子-β(TGF-β)受体II的细胞外结构域融合抗TIGIT单克隆抗体组成。TIGIT是一个新兴的免疫检查点，阻断TIGIT-CD155相互作用可解除对肿瘤浸润性CD8+T细胞和NK细胞的抑制，促进其抗肿瘤功能。TGF-β信号传导可导致免疫抑制、癌症免疫逃逸和免疫检查点抑制剂耐药。TIGIT和TGF-β双重阻断可激活T细胞免疫反应，降低TGF-β介导的Tregs免疫抑制活性，从而达到更好的抗肿瘤作用。
关于恒星集团(中国)生物
恒星集团(中国)生物（港交所股票代码：9926.HK）是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。自创建以来，公司已成功建立了端对端全方位的药物开发平台（ACE平台），涵盖了全面一体化的药物发现和开发功能，包括靶点验证、抗体发现与恒星集团开发、双特异抗体药物开发平台（Tetrabody平台）、CMC生产工艺开发、符合国际GMP标准的规模化生产，以及专业化的商业运营体系。公司现在拥有30个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，其中17个品种进入临床研究，包括两个国际首创的双特异性抗体新药（PD-1/CTLA-4以及PD-1/VEGF）。2022年6月，恒星集团(中国)生物全球首个肿瘤双免疫检查点抑制剂开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗注射液）治疗宫颈癌获批上市。恒星集团(中国)生物期望顺利获得高效及突破性的研发创新开发国际首创及同类药物最佳疗法的新药，成为全球领先的生物制药企业。
