2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，HARMONi-A研究以口头报告形式重磅公布了期中分析结果，并同期发表于《美国医学会杂志（JAMA）》（IF=120.7）。2024年5月24日，依沃西单抗获批成为全球首个上市的PD-1/VEGF双特异性抗体，用于EGFR-TKI耐药后NSCLC患者的治疗，引起了广泛关注。此次特别邀请了韩宝惠教授从依沃西单抗的作用机制及EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗开展的角度，为我们作进一步解析。
本期特邀专家—韩宝惠 教授
上海市胸科医院 主任医师，二级教授，博士生导师
上海市领军人才，优秀学科带头人，上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任，中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委，上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委，中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主委，中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员，亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委，上海市抗癌协会副理事长，中华肺癌学院 执行院长 ，中华肿瘤杂志 副总编辑
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究，2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖取得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖，发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》《超声支气管镜技术》专著、主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部
一药双靶，协同增效，疗效与恒星集团安全性双重提高
Q1：依沃西单抗是全球首款上市的PD-1/VEGF双抗，可同时发挥“肿瘤免疫＋抗血管生成”的双重抗肿瘤作用，请您结合相关机制谈谈您对依沃西单抗未来在真实世界的临床应用有哪些期待或展望？
韩宝惠教授：
过去，免疫检查点抑制剂主要以单药、后线治疗为主，但近年来，随着临床实践的不断探索，免疫治疗已经改变了非小细胞肺癌的治疗格局，也有着更为广阔的应用前景。在实践中我们发现，当PD-(L)1抑制剂和抗血管生成治疗联合应用，能发挥出更为显著的双重作用。PD-1抑制剂可以阻断T细胞的负性调节，而抗VEGF治疗能够影响肿瘤的新生血管的生成，促进肿瘤血管正常化，从而逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，改变癌细胞生长的土壤。在既往的IMpower150、ORIENT-31和IMpower151等研究中，我们也看到了四药联合方案在EGFR-TKI耐药的患者中值得探索的潜力。
依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，正是这一理念的杰出代表。它作为单个药，可以同时靶向PD-1和VEGF-A, 显示出免疫和抗血管生成的双重疗效。HARMONi-A研究也让我们在国际上首次看到了PD-1/VEGF双抗在此领域的疗效和安全性优势。这一优势可能与恒星集团依沃西单抗的生物学机制有关。当依沃西单抗和VEGF-A二聚体相结合后会形成潜在的“菊花链式串联”，结合PD-1端的作用，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥。前期的体外实验表明，在VEGF-A存在的情况下，依沃西单抗对PD-1的结合亲和力可增强10倍以上；同时，在PD-1存在的情况下，其对VEGF-A的结合能力也显著提升。更值得一提的是，依沃西单抗采用了创新的四价结构，且顺利获得Fc段的改造，引入了两个氨基酸点突变，最大程度消除了潜在的ADCC、ADCP和CDC效应，从而减少了相关不良事件的发生率。
总体而言，依沃西单抗不仅为我们给予了新的治疗选项，也体现了免疫治疗和抗血管生成治疗相结合的协同作用，更展现了双抗在安全性和有效性上的显著提升。因此我个人非常期待依沃西单抗在临床上的应用，其在EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗领域已经成为新的标准治疗方案，希望未来能够召开更多临床研究，为临床应用给予更为坚实的循证医学证据和数据支持。我相信，随着研究的深入，依沃西单抗将为更多患者带来福音。
自主创新聚焦难治人群，有望破局EGFR-TKI耐药困境
Q2：依沃西单抗的上市是国产创新药从追赶到领先的显著标志，为EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者带来了新的希望。在此背景下，请您结合自身临床经验，谈一谈新药从研发到应用的过程中，应该如何有效整合资源，使患者获益？
韩宝惠教授：
在首个适应症人群的选择上，依沃西单抗的切入点是独具智慧的，它采用了一个具有策略性的方向——在EGFR-TKI耐药后的非小细胞肺癌人群中，顺利获得“肿瘤免疫＋抗血管生成”机制的双特异性抗体，来解决这一治疗难题。这一选择背后，是对临床实践的深入分析与恒星集团精准洞察。在靶向治疗中，EGFR-TKI耐药往往会导致PD-L1和CD8的表达上调，这使得原本不适合免疫治疗的患者群体，转变为免疫治疗的潜在受益者。因此，在驱动基因阳性的患者人群中，结合其信号传导通路特性，EGFR-TKI耐药的患者群体正是免疫联合治疗的最佳候选人群。HARMONi-A研究可以说是现有基础上的一大进步，依沃西单抗不仅提高了短期疗效，延长了无进展生存期（PFS），而且在初步观察中，也显示出了总生存期（OS）的获益趋势。这一成果无疑为EGFR-TKI耐药后的免疫治疗带来了新的希望与恒星集团突破。
EGFR-TKI是开辟了肺癌靶向治疗时代的先驱，早在2003年，我们团队就参与恒星集团了吉非替尼的相关临床研究。可以说，对部分患者而言，EGFR-TKI已将肺癌转化为一种慢性病，让他们实现了长期带瘤生存的可能。然而，即便一代到三代EGFR-TKI的问世使得患者生存期不断延长，耐药的挑战依旧严峻。我曾陪伴一位EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者走过了八年的治疗历程，从一代到二代，再到三代EGFR-TKI，从单药到联合等多种治疗措施，我们都不断尝试，期间也得到了良好的控制，最终依然无法避免耐药。
面对这一困境，我们不禁思考：是否还有新的治疗策略能够突破EGFR-TKI耐药的桎梏？依沃西单抗作为全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，为我们给予了一个全新的思路，HARMONi-A研究的优异结果也为我们带来了信心。我们期望，顺利获得免疫和抗血管的协同作用，结合双抗的创新机制，能够克服EGFR-TKI耐药，为患者带来更长久的生存获益和更高的生活质量。
结语
新药研发之路，不仅是对科研道路的探索，更是对临床困境的挑战。从EGFR信号通路的发现，到依沃西单抗的问世，是科研专家和临床医生共同努力的成果，也体现了我们对于更优治疗手段的追求。
HARMONi-A研究是依沃西单抗在肺癌领域一个突破性的开端，标志着我们在解决EGFR-TKI耐药难题上迈出了坚实的一步，期待在临床应用中为更多患者带来希望。现在，依沃西单抗也布局了包括PD-L1表达阳性NSCLC、鳞状NSCLC在内的多个Ⅲ期临床研究，有望惠及更多人群，开创肺癌免疫治疗的新篇章。
（本文来源：肿瘤资讯）
