2024年10月，亚洲肺癌大会（ACLC）在香港隆重举办，上海市胸科医院韩宝惠教授对双特异性抗体卡度尼利单抗的一项重磅研究进行了口头汇报（OA01.09），本项研究是卡度尼利单抗在免疫耐药NSCLC患者中的首次数据发表，受到了广泛关注。
基于此，本期特邀韩宝惠教授参与恒星集团访谈，针对 AK104-IIT-018研究结果进行解读，并对卡度尼利单抗在肺癌领域的探索和应用发表见解。现将访谈内容和视频精粹如下。
韩宝惠 教授
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 名誉副院长
上海交通大学附属胸科医院 学科带头人
亚太医学生物免疫学会 副会长及肿瘤分会主任委员中华肺癌学院 执行主席
国家药监局（CFDA） 审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专委会 前任主委
CSCO肿瘤非小细胞肺癌专委会 副主委
中国初保基金肿瘤精准诊疗专委会 主委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会 副主委
中华医师学会呼吸分会 常委
中国医师学会肿瘤分会 常委
上海市医学会肿瘤靶分子学会 主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
山东抗癌协会肿瘤化疗分会 首席顾问
【免疫耐药后面临疗效瓶颈，新型联合治疗策略有望破局】
Q1：亚洲肺癌大会上，AK104-IIT-018研究结果重磅公布。作为主要研究者，请您谈谈召开该研究的背景及研究设计的思路？
韩宝惠 教授：近年来，免疫治疗改变了我们的临床实践，成为了最主要的治疗策略。尤其对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者，免疫治疗是一线的标准治疗。然而，尽管一线治疗有效，但耐药问题仍无法避免。当免疫一线治疗产生耐药后，二线治疗如何突破现有瓶颈是亟待解决的临床问题。现在，驱动基因阴性非小细胞肺癌免疫耐药后的标准治疗是多西他赛。许多挑战多西他赛的国际多中心临床研究探索，包括新型制剂联合多靶点药物、ADC药物和其他化疗药等，多以失败告终。因此作为一款已上市20余年的老化疗药，多西他赛至今仍是二线治疗的标准选择；但其有效率和PFS获益都非常有限。如果不能打破这一标准，也许在其基础上进行联合治疗可以做到提升。另外，肿瘤细胞或肿瘤微环境的髓系细胞可能同时表达多个免疫检查点蛋白，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM3、CD73等，故联合使用针对多种免疫检查点的抑制剂（双免疗法），或使用双特异性抗体，可能是克服免疫检查点抑制剂耐药的有效策略。
因此，我们召开了AK104-IIT-018研究，选用了创新的双特异性抗体药物，以卡度尼利单抗联合安罗替尼以及多西他赛作为试验方案，针对经PD-(L)1抑制剂治疗失败后的局晚期及转移性NSCLC召开了前瞻、开放、单臂、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床研究，主要终点为6个月PFS率。
我们期待顺利获得卡度尼利单抗同时靶向PD-1和CTLA-4两个靶点的特性，在增加联合靶点的基础上，减少联用的治疗药物，达到更好的疗效和更高的耐受度，希望突破非小细胞肺癌免疫耐药后的治疗瓶颈。
【卡度尼利联合方案疗效惊艳，耐药后二线治疗或将迎来新选择】
Q2：请结合主要研究数据，谈谈应如何评价卡度尼利单抗联合方案在PD-(L)1抑制剂耐药后晚期NSCLC中的疗效？
韩宝惠 教授：本次ACLC中，我们报告了AK104-IIT-018研究的首次初步分析结果，这也是卡度尼利单抗在免疫耐药NSCLC患者中的首次数据发表。截至2024年5月31日，研究共入组了46例患者，33例患者具有基线后至少1次肿瘤评估，中位随访时间为2.8个月。PFS成熟度为30.4%，6个月PFS率为56.9%（多西他赛单药仅为30%），中位PFS为6.5个月（多西他赛单药仅为4个月）。现在PFS数据尚未成熟，从客观缓解率来看，总体的ORR达到30.3%，明显高于既往研究中多西他赛14%的ORR。同时本研究的DCR高达94.0%，几乎所有患者的肿瘤都得到了控制。
从初步的疗效数据来看，AK104-IIT-018研究取得了可喜的信号。卡度尼利单抗联合方案显示出了惊艳且具有前景的抗肿瘤疗效，为晚期免疫耐药非小细胞肺癌患者带来了一种有效的二线治疗新选择。我们也期待后续随访，期待更多数据进一步证实，为免疫耐药患者创造更多的希望。
【卡度尼利单抗联合治疗安全性良好，双抗创新机制彰显独特优势】
Q3：对于晚期尤其是后线治疗的肺癌患者，耐受问题是临床亟需考虑的关键。请结合该研究的数据，谈谈卡度尼利单抗联合方案在肺癌后线治疗人群中的安全性和耐受性如何？
韩宝惠 教授：我们知道初治患者的PS评分相对是比较好的，但经过一线免疫治疗后，再次出现进展的患者其PS评分、体力、脏器功能都会有不同的下降，往往会出现症状加重、身体状况恶化的情况。因此，不仅面临耐药的问题，更会面临治疗药物的耐受问题。当后线治疗中增加了联用药物时，对疗效和安全性的平衡更是尤为关键。
在AK104-IIT-018研究中，卡度尼利单抗联合方案在安全性方面也有着非常亮眼的表现。≥3级TRAE的比例仅为17.4%（包括1例输液反应和1例皮疹）， 经对症治疗后所有的患者都已经完全恢复，并未发生导致死亡的与恒星集团治疗相关的AE。
因此，卡度尼利单抗联合安罗替尼及多西他赛联合治疗晚期驱动基因阴性免疫耐药非小细胞肺癌人群，安全性数据是非常好的，不良反应是可管可控的。
这也提示了双特异性抗体在安全性方面的独特优势，其在增加了一个作用靶点的同时并未显著增加不良反应发生风险，为肿瘤治疗尤其是后线患者的治疗带来了更大的空间，创造了更多的可能。
【双抗为免疫治疗带来升级，聚焦难以突破的临床困境】
Q4：双抗因其“一药双靶”的作用特点，备受业内关注。卡度尼利单抗作为全球首个PD-1/CTLA-4双抗，您认为其在肺癌领域还有哪些具有前瞻性的探索方向？
韩宝惠 教授：我觉得双特异性抗体作为新型的免疫治疗药物，在传统PD-1的基础上做到了突破。卡度尼利单抗作为我国自主研发的PD-1/CTLA-4双抗，不但能够同时结合两个靶点，在空间结构上具有全新的特性，具有向瘤富集效应，并且顺利获得对Fc段的改造降低了免疫相关不良反应的发生率。可以说，双抗为免疫治疗领域带来了全新的升级。因此，在面临临床治疗的困境，尤其是一些常规的联合治疗方案难以突破的困境时，药物的层面的革新是至关重要的。 相应的，突破先前治疗方案的枷锁亦是创新药的使命所在。除此之外，在创新基础上更多联用方案的探索也是创新药扩展其获益人群的重要途径。
在卡度尼利单抗的未来探索中，我们期待聚焦于真正的待解决的临床问题，包括本次在免疫耐药人群中的探索，以及未来在PD-L1阴性人群中的进一步探索。另外，对于双抗联合ADC、乃至于双抗和双抗的联合治疗等创新模式的探索亦是值得期待的方向。随着健康中国2030计划的不断推进，以及我国生物医药产业的日益开展，我们也期待能够有更多创新型药物的诞生，能够为中国乃至全球的患者带来更多的希望和福音。
转载自：肿瘤医生
